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Burkitt 淋巴瘤最新诊治进展

时间:2014-12-07 11:04来源:未知 作者:jy 点击:
信息来源:医药投资并购俱乐部 Burkitt 淋巴瘤(BL)是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤,主要来源于 B 淋巴细胞,常有第 8 号染色体 MYC 基因的易位。BL 主要有 3 种亚型,其流行病学、临床表现各有不同,但在基因学相似。对于大多数 BL 患者,早期高强度多

信息来源:医药投资并购俱乐部

 

Burkitt 淋巴瘤(BL)是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤,主要来源于 B 淋巴细胞,常有第 8 号染色体 MYC 基因的易位。BL 主要有 3 种亚型,其流行病学、临床表现各有不同,但在基因学相似。对于大多数 BL 患者,早期高强度多药联合化疗效果较好。老年患者生存率较低,原因可能与化疗可导致相关毒性,从而降低药物剂量有关。

 

对于骨髓抑制较强的化疗方案,中枢预防、肿瘤溶解预防和治疗以及感染相关并发症的治疗都很重要。复发难治的 BL 患者预后较差,如果可能,推荐进行临床试验。本文综述了 Burkitt 淋巴瘤的最新诊疗进展,作者是来自波士顿 Dana-Farber Cancer Institute 的 Caron Jacobson 教授和 Ann LaCasce 教授,发表于 Blood 的“How I treat“系列上。

 

流行病学

 

地方性 BL 主要发生在中非一带,是该地区儿童最常见的恶性肿瘤,发病率每年大约在 3-6 例 /10 万。其发病与 EBV 感染高度相关。地方性 BL 也是巴布亚新几内亚的一种地方病。

 

在这些地区,Burkitt 淋巴瘤的发生与地理、气候(雨林、赤道等)因素有关,这正好与疟疾的地理分布一致。虽然疟原虫并不具有致癌性,但地方性 BL 与疟疾的地理分布一致使人们猜想疟原虫感染是否可导致 EBV 具有致癌性。

 

HIV 感染使免疫缺陷相关的 BL 风险增加,但该型患者 EB 阴性。散发性 BL 相当罕见,大约占儿童淋巴瘤的 30%,占西欧和美国所有淋巴瘤的 1-2%。该型的主要发病人群是年轻人,儿童的发病高峰是 11 岁,成人 30 岁。

 

免疫缺陷相关的 BL 在 HIV 患者中较常见。事实上,无论患者的 CD4 细胞计数多少,BL 都可以发生。因此,在抗逆转录病毒治疗时代,该型患者的发病率并没有下降。

 

遗传学

 

BL 存在 Ig 重链、轻链重排,具有 Ig 基因自体突变。所有病例都有 MYC 异位 t(8;14)(q24;q32),少见的异位还有 t(2;8)(2q11)或 t(8;22)(22q11)。

 

MYC 基因持续表达影响到 14 号、2 号或 22 号染色体上 Ig 基因的起动子(这些基因分别编码 Ig 重链或 Lambda、Kappa 轻链)。MYC 功能失调,促使细胞进入细胞增殖周期,这在淋巴瘤的发生中起了重要作用。

 

MYC 还能激活靶基因,特别是与凋亡有关的基因。MYC 基因中的突变进一步增加了它的致瘤性。其它遗传学改变包括 TP53 失活及继发突变,这些情况可见于 30% 的地方性和散发性 Burkitt 淋巴瘤。

 

值得注意的是 MYC 基因异位并非完全是 Burkitt 淋巴瘤所特有。例如有报道显示 MYC 异位见于继发于滤泡性淋巴瘤的前驱 B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤。

 

组织病理学

 

瘤细胞表达膜 IgM、单一轻链、B 细胞相关抗原(如:CD19、CD20、CD22)、CD10 和 bcl-6,但 CD5、CD23 和 TdT 呈阴性。不表达 bcl-2。表达 CD10 和 bcl-6 说明肿瘤细胞起源于生发中心。

 

地方性 Burkitt 淋巴瘤表达 CD21(一种 C3d 的受体),但散发性 Burkitt 淋巴瘤通常不表达。浆样分化的 Burkitt 淋巴瘤可出现单一型胞浆内 Ig。核增殖指数非常高,近 100% 的细胞呈 Ki-67+,与 DLBCL 相比,浸润的 T 细胞较少见。

 

 

BL 组织病理学特点

 

临床表现

 

多数患者表现为迅速增大的肿块,由于肿瘤倍增时间短、生长快,肿瘤有时会很快崩解,血清 LDH 很高。散发性 BL 最常见的临床表现是腹部肿块,骨髓和中枢神经系统侵犯的比例分别为 30%、15%。

 

地方性 BL 可侵犯颌面部导致面部畸形,侵犯脑膜或脊髓,腹膜后淋巴结,肝肠肾等脏器,但骨髓受累并不常见。免疫相关的 BL 主要累及淋巴结、骨髓和中枢神经系统,有时外周血也可受累。

 

对 BL 患者首先应进行分期和预后评估,然后再进行病理学检查。BL 和其他类型的 B 细胞侵袭性淋巴瘤形态学相类似,鉴别起来较困难,因此,应由有经验的血液病理医生进行切片。

 

实验室检查包括全血细胞计数、肝功能、LDH 和尿酸,HIV 和乙肝病毒也应常规检查。对 BL 患者进行分期不仅要做胸部、腹部和盆腔的 CT,而且还需行 PET-CT。骨髓活检也是必要的,对于中枢侵犯的患者,须行腰椎穿刺术和鞘内化疗。

 

墨菲分期系统(The Murphy staging system)主要对儿童 NHL 进行分期,可预测患者的预后。根据肿块大小和部位、血清 LDH,可将患者分为低危和高危。蒽环类化疗药有心脏毒性,化疗前对患者心功能评估也很重要。

 

如果患者出现高尿酸、高磷血症、高钾血症、LDH 升高,很可能出现了肿瘤崩解,治疗前应立即使用别嘌醇、静脉补液和拉布立酶(rasburicase)。

 

目前进行的 BL 新药临床试验,患者预后都较好,生存率可到 75-90%。但 SEER 数据库的一份调查却令人失望:BL 患者 5 年生存率只有 56%,年轻低危患者要高一点。年龄对患者预后的影响是多因素的。

 

治疗

 

BL 目前还没有标准的治疗方案,研究结果表明化疗方案中包含阿霉素、烷化剂、长春新碱和依托泊苷这四种化疗药物疗效较好。

 

1980 年代,Magrath 及其同事首次用 CODOX-M/IVAC 方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、氨甲喋呤、异环磷酰胺、阿糖胞苷和依托泊苷)治疗 BL。在此之前,治疗 BL 的常用方案是 CHOP+ 甲氨蝶呤,但超过一半患者复发。

 

Magrath 及其同事对低危患者(单个肿块 <10cm 或腹部肿块完全切除、LDH 正常)用 3 个疗程的 CODOX-M 方案化疗,其他所有患者接受 2 个疗程的 CODOX-M 和 IVAC 方案化疗。主要毒性包括严重的骨髓抑制和感染,包括败血症。41 例患者(21 例成人,中位年龄 25 岁)2 年的 EFS 为 92%。

 

虽然成人 BL 患者用 CODOX-M/IVAC 方案治疗效果没有儿童和年轻患者好,但也取得了预期结果。在该研究中纳入的非典型 BL 患者 OS 都很低,因为有证据表明这部分患者有些是 double-hit 淋巴瘤。

 

另外一项纳入 52 例 BL 患者(中位年龄 35 岁)的研究,患者接受 CODOX-M/IVAC 方案化疗,低危和高危患者 2 年的 OS 分别为 82%、70%。大部分患者出现了骨髓抑制,20% 未能完成所有化疗。

 

随后的研究中,研究人员改变了化疗剂量,共 53 例患者纳入研究,中位年龄 37 岁。对于年龄 <65 岁的患者,甲氨蝶呤的剂量为 3gm/m2,对于年龄 >65 岁的患者,甲氨蝶呤减量为 1 gm/m2,阿糖胞苷减量为 1 gm/m2。所有患者 2 年的 PFS 为 55%,低危和高危患者的 PFS 分别为 85%、49%。

 

同样地,CALGB 协作组用另外一种方案治疗 BL,化疗前用环磷酰胺和泼尼松降低肿瘤负荷,然后交替给予异环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱、阿糖胞苷、依托泊苷、地塞米松方案和环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素、地塞米松方案,各 3 个疗程。

 

治疗开始时,患者接受 2400 cGy 的头颅放疗和 12 个疗程鞘内化疗。由于出现严重的神经系统毒性,研究人员改变了试验设计,只有骨髓侵犯的患者接受放疗且将 IT 化疗方案减少为 7 个疗程。92 例患者 5 年的 OS 为 52%。

 

随后的研究中,105 例患者另外接受了 2-7 个疗程单药利妥昔单抗化疗,2 年的 EFS 和 OS 分别为 74%、78%。7 例患者因严重的毒副反应死亡。

 

MD Anderson 的研究人员用 HyperCAVD 方案治疗急性淋巴细胞白血病和 BL。Hyper-CVAD 方案由 A、B 方案组成,A 方案化疗药物包括:环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、地塞米松;B 方案化疗药物包括:甲氨蝶呤、阿糖胞苷。两种方案交替使用,都为 4 个疗程。

 

刚开始的研究共纳入 26 例患者,5 例患者在诱导治疗时死亡。3 年总的 OS 为 49%,年龄 <60 岁和年龄>60 岁患者的 OS 分别为 77%、17%。随后的前瞻性研究共纳入 31 例患者,在 HyperCAVD 方案基础上加上利妥昔单抗,患者 3 年的 OS 显著提高,达 89%。

 

欧洲其他协作组把治疗 ALL 的方案引入到 BL 中。法国 LMB 协作组根据患者的危险程度选择不同的化疗方案治疗 ALL(L3)和 BL。I 期和 II 期的 BL 患者接受 3 个疗程的长春新碱、环磷酰胺和多柔比星化疗。

 

高危患者接受 8 个疗程的化疗,化疗方案中的药物包括:大剂量的甲氨蝶呤、阿糖胞苷、依托泊苷和鞘内甲氨蝶呤化疗。其他患者接受 5 个疗程类似高危患者的化疗方案。2 年的 EFS 和 OS 分别为 65%、70%。

 

利妥昔单在 BL 中的作用

 

与其他类型的 B 细胞 NHL 相比,利妥昔单抗在 BL 治疗中的作用还不清楚。一项纳入 257 例 BL 患者的大型研究,初步结果表明加入利妥昔单抗可显著延长患者 3 年的 PFS 和 OS。

 

HyperCAVD 方案联合利妥昔单抗也显示出较好的疗效,年龄和支持治疗影响治疗效果。同样的研究比较了 CODOX-M/IVAC 方案联合利妥昔单抗和 CODOX-M/IVAC 方案的疗效,结果显示,联合利妥昔单抗可延长患者的 PFS 和 OS。

 

造血干细胞移植

 

有几个研究评价了 BL 患者第一次缓解后行造血干细胞移植的疗效。纳入的患者共 45 例,造血干细胞移植前的诱导方案较弱。由于部分患者对治疗不敏感,最后仅有 27 例患者行造血干细胞移植。3 年的 EFS 和 OS 分别为 42%、45%。该研究结果强调了快速大剂量多药化疗的重要性。

HOVON 协作组评价了 2 个疗程大剂量化疗,随后行造血干细胞移植治疗 BL 的疗效。化疗药物包括:环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、米托蒽醌;预处理方案为 BEAM。27 例患者 5 年 EFS 和 OS 分别为 73%、81%。

 

一项对 117 例 BL 患者回顾性研究发现,第一次完全缓解后行造血干细胞移植患者的 3 年 OS 达 53%。移植时患者的疾病状态可影响预后,第一次完全缓解患者的 3 年 OS 为 72%,37% 的患者对化疗敏感,只有 7% 的患者对化疗不敏感。

 

复发难治性 BL

 

对于初始治疗失败的 BL 患者,疾病会很快进展。目前很少有研究比较挽救治疗方案对这部分患者的疗效,因为大部分患者已经接受了很强的化疗。如前文所述,对化疗敏感的患者可以达到长生存,耐药患者预后较差。

 

HIV 阳性的 BL

 

最近几项研究结果表明,HIV 阳性 BL 患者的治疗效果与 HIV 阴性患者类似。除 REPOCH 方案外,HIV 阳性 BL 患者接受化疗的同时须抗病毒治疗。

 

118 例(80 例 HIV 阳性、38 例 HIV 阴性)患者接受利妥昔单抗联合高强度化疗方案治疗,I-II 期患者接受 4 个疗程化疗,其他患者接受 6 个疗程,>55 岁患者须减量。结果表明 HIV 阳性和阴性患者 DFS 无明显差异。

 

总结

 

BL 是一种高度侵袭性疾病,常有 MYC 基因的易位,利妥昔单抗联合多药大剂量化疗方案可取得较好疗效。大剂量化疗可导致骨髓抑制,有时甚至会出现危及生命的并发症。针对 BL 的靶向药物目前正在研究,有望给 BL 患者带来希望。

(责任编辑:jy)
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